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Fattori genetici di resistenza/suscettibilità alla Scrapie Classica nella specie caprina
Genetic factors of resistance / susceptibility to Classical Scrapie in caprine species
[Ver. 1.0]
Martina Torricelli(1), Carla Sebastiani(1), Marcella Ciullo(1), Simone Ceccobelli(2),
Barbara Chiappini(3), Gabriele Vaccari(3), Emiliano Lasagna(2), Francesca Maria Sarti(2), Massimo Biagetti(1)
Barbara Chiappini(3), Gabriele Vaccari(3), Emiliano Lasagna(2), Francesca Maria Sarti(2), Massimo Biagetti(1)
1 Istituto Zooprofilattico Sperimentale dell'Umbria e delle Marche "Togo Rosati". Perugia
2 Dipartimento di Scienze Agrarie, Alimentari e Ambientali, Università degli Studi di Perugia
3 Dipartimento di Sicurezza Alimentare, Nutrizione e Sanità Pubblica Veterinaria- Istituto Superiore di Sanità. Roma
2 Dipartimento di Scienze Agrarie, Alimentari e Ambientali, Università degli Studi di Perugia
3 Dipartimento di Sicurezza Alimentare, Nutrizione e Sanità Pubblica Veterinaria- Istituto Superiore di Sanità. Roma
Abstract. The present study was aimed at analyzing the sequence of PRNP gene in 10 Italian different goat populations (Camosciata delle Alpi, Saanen, Grigia Ciociara, Bianca Monticellana, Capestrina, Fulva del Lazio, Facciuta della Valnerina, Teramana, Garganica and Grigia Molisana) and in crossbreed goats, bred in central and southern Italy to evaluate the distribution of the K222 allele, which confers resistance to scrapie in goats
Riassunto. Il presente studio ha lo scopo di analizzare la sequenza del gene PRNP in 10 diverse popolazioni caprine (Camosciata delle Alpi, Saanen, Grigia Ciociara, Bianca Monticellana, Capestrina, Fulva del Lazio, Facciuta della Valnerina, Teramana, Garganica and Grigia Molisana) e un gruppo di meticce, allevate nell'Italia centro meridionale, per valutare la distribuzione dell'allele K 222 che conferisce resistenza alla scrapie nelle capre
Introduzione
La scrapie appartiene alla famiglia di malattie neurodegenerative, lentamente progressive e invariabilmente fatali chiamate EST (Encefalopatie Spongiformi Trasmissibili) che possono colpire sia l'uomo che gli animali (Hunter, 1997; Glatzel e Aguzzi, 2001). Le principali EST che colpiscono l'uomo sono: Creutzfeldt-Jakob Desease (CJD), Insonnia Familiare Fatale (FFI), la sindrome di Gerrstmann-Straussler-Scheinker (GSS) e il Kuru (Prusiner, 2013).
Negli animali le principali EST sono: Encefalopatia Spongiforme Bovina (BSE) che colpisce i bovini, Chronic Wasting Disease (CWD) che colpisce i cervidi (CWD), Trasmissibile Mink Encephalopathy (TME) nel visone, Feline Spongiform Encephalopathy (FSE) nei gatti, la Scrapie che colpisce ovini e caprini(Goldman, 2008) e la recentemente descritta malattia da prioni dei dromedari (CPD) (Babelhadj et al., 2018). La scrapie degli ovicaprini viene comunemente descritta come scrapie classica o atipica (NOR 98) (Vaccari et al., 2009); quest'ultima ha una bassa incidenza ed è considerata una forma sporadica. La scrapie è caratterizzata dall'accumulo nel sistema nervoso centrale (SNC), di una proteina patologica prionica (PrPSc), un'isoforma aberrante della proteina prionica cellulare PrPC (codifica ospite) (Prusiner, 1991).
La forma classica è diffusa in tutto il mondo con le eccezioni di Australia e Nuova Zelanda, dove la malattia è stata eradicata e colpisce tutti i piccoli ruminanti. Il periodo di incubazione dipende da diversi fattori quali: la dose infettiva, l'età dell'animale all'infezione, la via di trasmissione e il genotipo dell'ospite che svolge un ruolo cruciale nella modulazione della suscettibilità alla malattia (Hunter, 1997; Agrimi et al., 2003; Baylis e Goldmann, 2004; Aguzzi et al., 2007; Aguilar-Calvo et al., 2014).
La suscettibilità o resistenza alla scrapie negli ovini e nei caprini dipende dal genotipo del gene PrP dell'ospite e dal ceppo infettivo. Sebbene il potenziale zoonotico di alcuni ceppi di Scrapie sia stato suggerito da vari studi (Cassard et al., 2014; Comoy et al., 2015), ad oggi non ci sono prove di rischio per la popolazione umana come riportato dall'Autorità Europea per la Sicurezza Alimentare (EFSA). La proteina prionica PrP (gene PRNP) ovina codifica per 256 aminoacidi, le posizioni degli aminoacidi nella proteina (e dei relativi codoni nel gene) sono numerati da 1 a 256. E' noto che negli ovini alcuni codoni della PrP sono polimorfici, cioè hanno una sostituzione di una singola base del DNA chiamati SNP (SNP=Single Nucleotide Polymorphisms) e in grado di condizionare la suscettibilità/resistenza alla scrapie.
Tali SNP possono essere non conservative (con cambio di amminoacido) o conservative (senza cambio di amminoacido). I polimorfismi più rilevanti sono quelli situati ai codoni 136, 154 e 171 che sono stati associati a resistenza /suscettibilità. In particolare il codone 136 può codificare per alanina (A) o valina (V), il codone 154 per arginina (R) o istidina (H) e il codone 171 per glutammina (Q) arginina (R)) o istidina (H). La combinazione di questi amminoacidi dà cinque diversi alleli (evidenziati in Europa): VRQ, ARQ, AHQ, ARH e ARR. I genotipi VRQ/VRQ, VRQ/ARQ e ARQ/ARQ sono associati ad un'elevata suscettibilità alla scrapie classica, mentre il genotipo ARR/ARR è stato associato al più alto livello di resistenza alla malattia.
Su questa base, secondo la decisione EU 2003/1/EC (EU 2003), è stato avviato un programma di selezione genetica adottato da ciascuno Stato membro nella Comunità europea per aumentare la frequenza dell'allele ARR associato alla resistenza nelle popolazioni ovine. Nei caprini, il PRNP è altamente polimorfico, oggi, nelle razze caprine mondiali sono stati rilevati almeno 47 polimorfismi incluse mutazioni silenti, e una variante PRNP contenente tre ripetizioni di octapeptidi invece delle solite cinque ripetizioni (Vaccari et al., 2009; Fragkiadaki et al., 2011).
Molti studi europei hanno dimostrato che varianti alleliche del gene PRNP possono modulare la resistenza o la suscettibilità alla scrapie classica. Di tutti i polimorfismi, almeno 16 sono mutazioni silenti, mentre le altre causano una sostituzione aminoacidica, e di queste, almeno sette, sono state correlate con una minore suscettibilità alla scrapie classica nella capra.
In particolare, G127S (Goldmann, 2011), I142M (Goldmann et al., 1996; Fast et al., 2017), H143R (Billinis et al., 2002), N146S/D (Papasavva-Stilianou et al. 2007; Papasavva-Stilianou et al. 2011), R154H (Billinis et al., 2002;Papasavva-Stilianou et al.,2007; Barillet, 2009; Vaccari, 2006), R211Q (Barillet, 2009; Srithakumar et al., 2016) e Q222K (Vaccari et al., 2006; Barillet, 2009; Acutis et al., 2006).
Tuttavia, l'istidina al codone 154 (H154) era chiaramente identificata come un fattore di rischio per la scrapie atipica (NOR98) (Colussi et al., 2008). Quindi basato sul "peso delle prove" e sulla "forza di resistenza", l'EFSA ha stilato un ranking di alleli che vanno dal più resistente al meno resistente: K222 > D146 = S146 > Q211 = H154 = M142 > S127 = H143 > wild type. Quindi, secondo le raccomandazioni EFSA, gli alleli K222, insieme al S146 e D146 potrebbero rappresentare i principali SNPs candidati per avere una buona resistenza ai ceppi di scrapie classica circolanti in Europa.
Il peso dell'evidenza scientifica per la resistenza del K222 è maggiore rispetto a quello per S146 e D146 e per l'allele ARR negli ovini. Tuttavia, la resistenza osservata può essere riferita in modo chiaro ai soli ceppi circolanti nella popolazione caprina Europea ed ai ceppi con cui sono state sperimentalmente inoculate(EFSA Journal, 2017); inoltre, i dati relativi a S146 e D146 sono stati ottenuti principalmente a Cipro. Dal momento che non ci sono dati riguardo a questi due alleli in altri paesi europei a causa della loro assenza o bassa frequenza, non è possibile asserire che questi polimorfismi siano responsabili della resistenza nei confronti di altri ceppi di scrapie circolanti in Europa. Nella popolazione caprina italiana sono stati trovati i seguenti polimorfismi: G37V, P42P, T110P, G127S, L133Q, M137I, S138S, I142M, I142T, H143R, R151H, R154H, P168Q, T194P, T202T, R211Q, T219I, Q222K, G232G, S240P (Colussi et al., 2010, Curcio, 2016, Vaccari et al., 2009); inoltre, sono state trovate differenze importanti tra la frequenza dell'allele K222 in razze caprine allevate nel nord Italia (1-5%) con razze caprine allevate nel sud Italia (15-18%) (Acutis et al., 2008). Lo scopo di questo lavoro è stato quello di esaminare i polimorfismi a carico del gene PRNP in 10 razze caprine allevate nell'Italia centro meridionale (Camosciata delle Alpi, Saanen, Grigia Ciociara, Bianca Monticellana, Capestrina, Fulva del Lazio, Facciuta della Valnerina, Teramana, Garganica, Grigia Molisana e meticci) al fine di valutarne la distribuzione sul territorio.
Materiali e metodi
Sono stati prelevati campioni di sangue provenienti da quattro razze/popolazioni allevate nel Lazio e in Campania: Grigia Ciociara (24), Bianca Monticellana (24), Capestrina (23), Fulva del Lazio (24), Facciuta della Valnerina (24) allevata in Umbria, Teramana (24) allevata in Abruzzo, Garganica (24) allevata in Puglia, Basilicata, Campania e Calabria, Grigia Molisana (24) allevata in Molise e due razze cosmopolite Camosciata delle alpi (203) e Saanen (20). Inoltre, è stato anche campionato un gruppo di capre meticce (51) provenienti dalle stesse zone. Dal sangue è stato estratto il DNA genomico ed è stato amplificato per PCR il gene PRNP (Bossers et al., 1996), dopo purificazione, l'amplificato è stato sequenziato bidirezionalmente e le sequenze sono state sottoposte ad analisi bioinformatica per l'allineamento con software BioEdit v 7.2.5.
Risultati e discussione
I polimorfismi rilevati, che portano ad una sostituzione amminoacidica, sono stati osservati in 15 codoni: G37V, T110P, G127S, M137I, I142M/I142 T, H143R, N146S, R154H, P168Q, T194P, R211Q, Q215R, Q220H, Q222K, S240P. Sono state anche rilevate 2 mutazioni silenti ai codoni 42 (ccg/cca) su 220 capre e 138 (agc/agt) su 210 capre. (Tabella 1)
Table 1. Percentage of allele frequencies divided by race (in the gray rows mutated codons)
Mediamente varianti alleliche sono poco rappresentate, da 0,1 % (T142-H 220) al 4,8 % (Q 211), eccetto per l'allele K222 (8,8%) e P240 (47%). La percentuale dell'allele K222 è risultata del 4% per la Bianca Monticellana, 5,7% per la Camosciata delle alpi con due soggetti in omozigosi, 15% per la Capestrina, 8,3% per la Facciuta della Valnerina con un soggetto in omozigosi, 7,2% per la Fulva del Lazio con un soggetto in omozigosi, 12,5% per la Garganica con un soggetto in omozigosi, 10,4% per la Grigia Ciociara, 8,3% per la Grigia Molisana, 10% per la Saanen, 10,4% per la Teramana, e 4,9% per un gruppo di meticce. Riguardo le altre varianti che rendono gli animali meno suscettibili: S127, M142, T142 R143, H154 e Q211, la frequenza allelica globale è risultata pari a:1,7%, 2,9%, 0,1%, 0,2%, 2,3% e 4,8 %.
Sorprendentemente è stata riscontrata una frequenza allelica del 146S pari al 2,5% nella razza Camosciata delle Alpi. Tale osservazione rappresenta la prima descrizione di questa variante in Italia.
Conclusioni
I risultati ottenuti potrebbero essere utili per la progettazione di un piano di selezione genetica.
Infatti, per tutte le razze analizzate sono presenti con varie frequenze animali portatori dell'allele K222 che potrebbero essere utilizzati in un programma di selezione genetica volto ad aumentare la resistenza alla scrapie classica nella popolazione caprina italiana.
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RICERCA FINANZIATA DAL MINISTERO DELLA SALUTE RC004/2015
Torricelli 2019 - Fattori genetici di resistenza/suscettibilitą alla Scrapie Classica nella specie caprina (SPVet.it 113/2019)
Fattori genetici di resistenza/suscettibilitą alla Scrapie Classica nella specie caprina by Torricelli et al., 2019 is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
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